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腎臟微環境中生物打印神經母細胞瘤癌癥模型

研究人員利用生物打印技術，構建了由 IMR-32 神經母細胞瘤細胞（含 MYCN 和 ALK 基因擴增）與人胚腎 293 細胞及原代人腎成纖維細胞組成的腎臟微環境 3D 模型，該模型通過商用生物打印機的雙氣動擠壓打印頭制作。實驗中，泛巴諾司他（一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑）在有效濃度范圍內可選擇性誘導癌細胞凋亡，且不影響腎臟細胞，而殺稻瘟菌素對兩種細胞均有細胞毒性。此外，2D 和 3D 培養的細胞敏感性存在細胞類型特異性差異，3D 模型的治療窗口更寬，證明了人類 3D 模型在抗癌藥物研究中的價值，此模型可用于測試新抗癌藥物的細胞毒性和腫瘤選擇性，其開放支架設計還能自由更換腫瘤和微環境細胞類型。

思維導圖

一、研究背景與目的

• 背景：當前抗癌藥物研發受限于動物模型中人類癌細胞處于異種環境，神經母細胞瘤作為兒童最常見顱外實體瘤，存在化療耐藥和高危患者早期死亡等問題，且腎轉移治療進展有限。
• 目的：構建全人源腎臟微環境中的神經母細胞瘤 3D 生物打印模型，用于高效測試抗癌藥物的細胞毒性和腫瘤選擇性。

二、模型構建與方法

• 細胞類型

• 癌細胞：IMR-32（含 MYCN 和 ALK 基因擴增的神經母細胞瘤細胞）。
• 腎臟微環境細胞：人胚腎 293 細胞、HEK293-GFP 細胞、原代人腎成纖維細胞。
  • 生物墨水：67% 明膠 + 4.5% 海藻酸鈉，與細胞懸液混合后含 3% 明膠、2% 海藻酸鈉、30 mM CaSO?，細胞濃度 5×10? cells/mL。
  • 打印技術：使用 Bio X Cellink 生物打印機，雙氣動擠壓打印頭，構建核心（直徑 3 mm）為癌細胞、外層（直徑 6 mm）為腎臟細胞的環形結構，打印后用 100 mM CaCl?交聯 10 分鐘。

三、藥物測試結果

四、模型優勢與意義

• 與 2D 對比：3D 模型中藥物治療窗口更寬，能更準確反映細胞在生理微環境中的反應。
• 生理相關性：使用原代腎成纖維細胞替代 HEK293 細胞，增強了模型的病理生理相關性。
• 應用價值：可區分癌癥特異性藥物（如泛巴諾司他）和非特異性細胞毒性藥物（如殺稻瘟菌素），支持個性化治療和新藥物開發，遵循 “3R” 原則減少動物實驗。

五、關鍵數據表格

關鍵問題

1. 生物打印的神經母細胞瘤 3D 模型相比傳統 2D 培養有何優勢？

答案：3D 模型中細胞對藥物的敏感性存在細胞類型特異性差異，治療窗口更寬。例如，泛巴諾司他在 3D 模型中對 IMR-32 細胞的 IC50 值比 HEK293 細胞低約兩個數量級，而 2D 中僅低約一個數量級，3D 模型更能模擬體內腫瘤微環境，準確反映藥物在生理環境中的效果。

2. 泛巴諾司他和殺稻瘟菌素在模型中的作用有何不同？

答案：泛巴諾司他是組蛋白去乙酰化酶抑制劑，可選擇性誘導 IMR-32 細胞凋亡，在 10-100 nM 濃度下殺死癌細胞，且不影響腎臟細胞；殺稻瘟菌素是肽基核苷抗生素，對 IMR-32 和腎臟細胞均有細胞毒性，無選擇性，3D 和 2D 培養中兩者 IC50 值相近。

3. 3. 該模型在抗癌藥物研發中的潛在應用有哪些？

答案：可用于測試新抗癌藥物的細胞毒性和腫瘤選擇性，如篩選對癌細胞特異性殺傷而不損傷正常細胞的藥物；能通過更換腫瘤和微環境細胞類型，適應不同癌癥研究；還可結合患者來源的腫瘤細胞，開發個性化治療策略，減少動物實驗使用。

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